台灣神經學會訊第88期「偏頭痛的單株抗體治療和未來發展」

 作者: 陳俞名醫師

順利完成神經學學會交付的任務，謝謝北榮廖誼佳醫師的建議和編修。一開始自己撰稿比較偏頭痛次專科的內容，經過調整後受眾成為適合所有神經科醫師（甚至所有醫師）。頭痛醫學進展飛快，我介紹了「偏頭痛的單株抗體治療和未來發展」，歡迎大家參考閱讀！

偏頭痛的機轉現況

偏頭痛目前被視為神經血管性疾病。1984 年，Moslowitz 提出了涉及三叉神經系統的致 病機轉假說。三叉神經元及其未被髓鞘包覆的 周邊神經富含神經肽（如 substance P）。新合成的 substance P 由神經節細胞體運送至輸出神經纖維，引起第一階層的三叉神經血管神經元去極化，進而將神經傳導物質釋放至腦血管。 Substance P 擴張軟腦膜血管、增加血管通透性 並啟動後續發炎反應。1

自 Moskowitz 提出這一假說以來，後續研 究逐步完善了三叉神經血管系統的理論。發炎 反應啟動後，活化腦幹中的第二階層神經元， 影響視丘的第三階層神經元，再傳遞至廣泛的 體感覺皮質和其他與疼痛相關的皮質區域。2

這套完整的理論包括神經肽的重要性、三叉神經末梢釋放神經肽、阻斷神經肽可減少後續發炎反應、腦膜富含神經末梢可能被外在因子誘發等核心概念，為進一步研究偏頭痛致病機轉、針對致病機轉的藥物設計提供了堅實的基礎。

Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)單株抗體

神經肽與偏頭痛的發作有相關，它們被視為潛在的血管擴張劑，例如 CGRP (calcitonin gene-related peptide)、PACAP-38 (pituitary adenylate cyclase–activating peptide 38) 和 nitric oxide (NO)。2 臨床研究表明，偏頭痛患者接觸這些神經肽物質會引發偏頭痛發作，而健康人 則不會產生頭痛或只有輕微頭痛。2

在三叉神經節的神經元中，約半數的神經元在神經末梢釋放出含有CGRP的囊泡。一旦釋放，CGRP會結合到相鄰腦膜血管上的平滑肌細胞，啟動蛋白激酶 A（protein kinase A），進而引起血管舒張。3 有研究亦發現，CGRP 作用於腦動脈血管，其濃度與細胞內cAMP 呈正相關，而這可能是導致血管舒張的成因之一。因此，如何在 CGRP 途徑的各個作用點上進行阻斷，成為近年來偏頭痛治療 / 預防藥物研發的關鍵。這些新型藥物與過去常用的非專一性藥物（乙型阻斷劑、抗憂鬱藥物、抗癲癇藥等）本質上有所不同，是專門針對偏頭痛病理機轉設計的，因此作用效果較快，且副作用較少。

傳統的偏頭痛治療藥物—Triptans（翠普登），作用於5-HT1B 或 5-HT1D 受體，以及新型的 Ditans類藥物作用於 5-HT1F受體，都能調節 CGRP 釋放。目前用來預防頭痛發作的肉毒桿 菌素治療在 CGRP 的調控上也扮演重要的角色。也因此，以CGRP作為標的的治療模式正如火如 荼蓬勃發展。4

有鑒於CGRP 在頭痛機轉上的重要角色，新型 CGRP專一性藥物主要即針對 CGRP分子本身以及針對 CGRP 受體的治療。其中，又可以再依據藥物結構進行分類：分別為單株抗體藥物（Monoclonal antibodies）或小分子（small molecules）藥物。

臨床上較常使用的單株抗體藥物總共有四種，分別為 Galcanexumab、Fremananmub、Eptinezumab及Erenumab，其中， 前三者是針對CGRP 本身進行結合（Anti-CGRP）， 而 Erenumab 則是以拮抗CGRP受體（Anti-CGRP receptor）為主要機轉。

如Galcanezumab，商標名為 Emgality®，是 一種人源化單株抗體，推薦劑量為每月一次皮下注射。臨床研究如 EVOLVE-15 和 REGAIN試驗6，證明 galcanezumab 在減少患有陣發性和慢性偏頭痛患者的每月偏頭痛頭痛天數（MHDs）的有效性。在這些試驗中，接受 Galcanezumab治療的患者與接受安慰劑的患者相比，在每月 MHDs上顯著減少。

EVOLVE-1研究是雙盲隨機對照試驗，證明Galcanezumab在每月經歷 4到 14天偏頭痛頭痛的患者中的有效性。該試驗發現，Galcanezumab的120毫克和240毫克劑量與安慰劑相比，在治療期間顯著減少了每月偏頭痛頭痛天數（120毫克：-4.7天/240毫克：-4.6天）。另外，Galcanezumab的中斷率較低，不良反應主要是輕度或中度的，最常報告的不良事件是注射部位反應和鼻竇炎。REGAIN研究進一步確認了Galcanezumab用於預防慢性偏頭痛的安全性和耐受性。

其他單株抗體藥物的簡要比較表格如下：7

另一大類小分子藥物 Gepants，則與CGRP受體結合，透過阻止內生性CGRP結至受體上， 進而抑制後續訊息傳遞，以達到偏頭痛急性發作緩解的目的。

在2019 年發表在 NEJM的臨床隨機對照試驗 8，接受Ubrogepant治療的參與者中相較於接受安慰劑的參與者，有較高比例的人在用藥後2小時內，獲得頭痛改善和最惱人症狀的消退，最常報告的副作用包括噁心、嗜睡和口乾，確定Ubrogepant 在急性偏頭痛治療中的有效性、常見副作用。而最近關於Ubrogepant 的研究主要集中在其實際療效、耐受性和安全性方面，COURAGE研究探討了Ubrogepant 用在使用 Onabotulinumtoxin A 預防偏頭痛的族群身上，有很高比率的急性頭痛緩解成功率。9 此外，Ubrogepant在真實世界臨床應用中的有效性、耐受性也被驗證，並指出了與臨床試驗相比，真實臨床運用的副作用發生率較高。10 下表是目前的Gepant 類藥物簡要比較表格。

未來的新目標—Pituitary Adenylate Cyclase–Activating Peptide (PACAP)

神經肽PACAP和CGRP注射在人體會誘發偏頭痛發作，而在齧齒類動物（例如小鼠）則會引起類似偏頭痛發作相關的症狀，如畏光。這兩種神經肽是目前發現與偏頭痛密切相關的物質。11根據2021年Kuburas的研究，CGRP引起小鼠畏光的症狀無法透過PACAP抗體中和，同時，CGRP的抗體也無法中和 PACAP所引起的畏光效應。因此，推測PACAP的途徑和CGRP的途徑對於偏頭痛的作用可能是獨立的路徑。12因此，未來PACAP途徑在偏頭痛調控方面將成為科學研究的熱點，並期待相關的新藥能夠被開發出來，造福廣大的偏頭痛患者。

其他潛在的特定分子標靶治療目標如 PAR2受體、AMY1受體、VIP 受體以及 Levcromakalim（K-ATP 通道）。簡介如下。

PAR2受體：PAR2受體在調節炎症反應和疼痛感知中扮演重要角色，研究探討了PAR2受體在小鼠偏頭痛模型中的角色，PAR2受體活化對於偏頭痛的發作和症狀有重要影響。13

AMY1受體：AMY1受體與降鈣素基因相關肽（CGRP）系統有關，有研究探討了抗 CGRP藥物對 AMY1受體的潛在影響，這可能對偏頭 痛的藥物治療產生重要影響。14

VIP受體：血管舒張肽（VIP）受體在調節腦血管擴張中發揮作用。VIP受體阻斷劑可能有助於緩解偏頭痛期間的血管收縮。15

Levcromakalim（K-ATP通道）：Levcro-makalim作為K-ATP通道開放劑，可以調節神經細胞的興奮性，打開 KATP通道引起偏頭痛的發 作，因此KATP通道的阻斷劑可能是潛在新的偏頭痛治療。16

針對PAR2受體、AMY1受體、VIP 受體以及Levcromakalim（K-ATP通道）的研究開啟了偏頭痛治療的新方向，也增添未來偏頭痛精準治療的可能性。

參考資料

1. Moskowitz M. A. (1984). The neurobiology of vascular head pain. Annals of neurology, 16(2), 157–168. https://doi. org/10.1002/ana.410160202

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3. Jansen-Olesen, I., Mortensen, A., & Edvinsson, L. (1996). Calcitonin gene-related peptide is released from capsaicinsensitive nerve fibres and induces vasodilatation of human cerebral arteries concomitant with activation of adenylyl cyclase. Cephalalgia : an international journal of headache, 16(5), 310–316. https://doi.org/10.1046/j.1468- 2982.1996.1605310.x

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7. 周美生、吳俊男、李建瑩 : 治療偏頭痛的新型藥物。 藥學雜誌電子報 2021 第 148 期 Vol.37 No.3 https://jtp. taiwan-pharma.org.tw/148/008.html

8. Dodick, D. W., Lipton, R. B., Ailani, J., Lu, K., Finnegan, M., Trugman, J. M., & Szegedi, A. (2019). Ubrogepant for the Treatment of Migraine. The New England journal of medicine, 381(23), 2230–2241. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1813049

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10. Chiang, C. C., Arca, K. N., Dunn, R. B., Girardo, M. E., Quillen, J. K., Dodick, D. W., & Starling, A. J. (2021). Real-world ecacy, tolerability, and safety of ubrogepant. Headache, 61(4), 620–627. https://doi.org/10.1111/head.14062

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13. Mason, B. N., Hassler, S. N., DeFea, K., Boitano, S., Vagner, J., Price, T. J., & Dussor, G. (2023). PAR2 activation in the dura causes acute behavioral responses and priming to glyceryl trinitrate in a mouse migraine model. The journal of headache and pain, 24(1), 42. https://doi.org/10.1186/ s10194-023-01574-5

14. Garelja, M. L., Walker, C. S., & Hay, D. L. (2022). CGRP receptor antagonists for migraine. Are they also AMY1 receptor antagonists?. British journal of pharmacology, 179(3), 454–459. https://doi.org/10.1111/bph.15585

15. Pellesi, L., Al-Karagholi, M. A., De Icco, R., Coskun, H., Elbahi, F. A., Lopez-Lopez, C., Snellman, J., Hannibal, J., Amin, F. M., & Ashina, M. (2021). Effect of Vasoactive Intestinal Polypeptide on Development of Migraine Headaches: A Randomized Clinical Trial. JAMA network open, 4(8), e2118543. https://doi.org/10.1001/ jamanetworkopen.2021.18543

16. Al-Karagholi, M. A., Hansen, J. M., Guo, S., Olesen, J., & Ashina, M. (2019). Opening of ATP-sensitive potassium channels causes migraine attacks: a new target for the treatment of migraine. Brain : a journal of neurology, 142(9), 2644–2654. https://doi.org/10.1093/brain/awz199

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